El Centro de Genética y Genómica del Instituto de Ciencias e Innovación en Medicina (ICIM) de la Facultad de Medicina Clínica Alemana Universidad del Desarrollo (UDD), tiene como principal objetivo investigar causas y modificadores genéticos de enfermedades humanas, integrando clínica, genómica, bioinformática y análisis funcionales.

En este contexto, este grupo de científicos se ha especializado no sólo en avanzar en la importancia de contar con un diagnóstico oportuno de estas condiciones de origen genético, sino también en determinar aquellas variantes que pueden estar asociadas a su desarrollo, severidad o progresión. Una de ellas es el Parkinson, línea de investigación liderada por Andrés Klein.

Si bien su equipo se ha centrado en el estudio de las enfermedades lisosomales, trastornos hereditarios poco frecuentes que se producen por la incapacidad de degradar material celular por un defecto genético específico, los hallazgos en este ámbito le permitieron abrir una nueva línea enfocada en el Parkinson.

De una enfermedad rara a una común

“Llevamos muchos años trabajando en la enfermedad de Gaucher, una afección autosómica recesiva. Es decir, ambas copias de los genes GBA1 (padre y madre) están mutadas. En ella, la persona no tiene la cantidad suficiente de una enzima que se llama glucocerebrosidasa, cuya función es metabolizar y degradar algunos lípidos complejos, por lo que estos terminan acumulándose y generando trastornos funcionales de las células”, explica el investigador del ICIM-UDD.

Pero estos estudios han permitido, a su vez, mostrar que cuando el individuo tiene sólo una copia mutada, también incrementa de manera significativa la posibilidad de padecer Parkinson. “Entre un 20% y 30% de las personas que tienen esta enfermedad tienen una mutación en este gen, entonces dijimos: ¿cómo podemos utilizar el conocimiento sobre la enfermedad de Gaucher para el Parkinson?”, añade.

A su vez, existen a nivel mundial dos grandes corrientes en relación a las causes del Parkinson. Por un lado, una que plantea que es la mitocondria (encargada de producir la mayor parte de la energía celular) la que presenta defectos; otra, en tanto, que son los lisosomas (encargados de degradar y reciclar componentes celulares). “Sin embargo, se evidencia que ambas no funcionan como deberían”, señala Klein.

Parkinson y pesticidas

Por otro parte, existe amplia evidencia acerca del rol que juegan los pesticidas en producir Parkinson, dado que afectan directamente a la mitocondria. Es más, cuando se quiere estudiar esta enfermedad, una estrategia para generar un modelo animal es usando pesticidas. En este caso, la investigación se centra específicamente en el denominado Paraquat (PQ).

De este modo, Andrés Klein y Juan Carlos Rubilar, alumno del Doctorado en Ciencias e Innovación en Medicina (DCIM) de la UDD, se embarcaron en este estudio, cuyo objetivo principal es buscar aquellos genes que pudieran conferir resistencia o susceptibilidad a este pesticida, con el fin de frenar el desarrollo del Parkinson.

Para este fin, se utilizaron dos estrategias genéticas. Por un lado, a través de familias de levaduras, con ´papás y mamás’ y cruzas entre ellas, analizaron qué sucedía cuándo se les suministraba este pesticida. Se vio que algunas familias eran muy resistentes, mientras que otras se mostraron muy sensibles; esto, llevó a la identificación de una región de un cromosoma en el cual hay entre 15 y 20 genes.

En paralelo, y a través de otro experimento, utilizaron una colección de levaduras más grande, con cerca de mil cepas distintas, la que también fue tratada con PQ. “Acá fuimos a buscar las variantes en genes que se asocian con esta susceptibilidad y nos dio un peak de significancia en la misma región del mismo cromosoma”, relata el investigador del Centro de Genética y Genómica. Es decir, tanto en estudios poblacionales como de familias, los resultados apuntaron al mismo gen.

En cuanto al gen, se trata de un transportador de un precursor de la vitamina B3. “Si bien no existe el mismo gen en humanos, sí existe la misma vía, entonces lo que hicimos fue dar a las levaduras este precursor y los resultados fueron que se logró prevenir por completo el efecto tóxico del pesticida”, cuenta Klein. Además, en colaboración con Michela Deleidi, investigadora italiana del Institut Imagine en París que cultiva neuronas dopanimérgicas humanas, se les aplicó a éstas PQ; “se vio que éste mata casi todo, pero si le agregas además este precursor, se previene parcialmente la muerte”, agrega.

De este modo, los investigadores se encuentran actualmente probando este precursor, el ribósido de nicotinamida, una molécula fundamental para la producción de energía celular e involucrado en diversos procesos metabólicos que, una vez que entra a la célula, se transforma en vitamina B3, y cuya función es ayudar a que la mitocondria (planta de energía de la célula) funcione mejor y optimizar la autofagia (un proceso de limpieza celular).

La importancia de este estudio es que permitiría contar eventualmente con una droga capaz de prevenir también la toxicidad de otros pesticidas. Por esta razón, Andrés Klein y su equipo ya se encuentran trabajando junto a investigadores de la Facultad de Ingeniería UDD, quienes se están midiendo en terreno los pesticidas existentes, con el fin de generar futuros pilotos para estudiar esta molécula.

“Estos hallazgos nos sirven para visualizar a futuro que las personas que trabajen en el área agrícola que están expuestas a pesticidas, tengan como parte de su kit de prevención – así como deben ocupar guantes, por ejemplo- la posibilidad tomar una pastilla que prevenga el desarrollo de esta enfermedad”, finaliza Andrés Klein.