¿Es posible intervenir el genoma de un ser vivo para curar una enfermedad? ¿Existen mecanismos capaces de editar el ADN de una persona o de una célula, con el fin de abordar, a través de distintos procedimientos, una condición de salud?
La respuesta a estas interrogantes es sí. Aun cuando hace algún tiempo ya era posible modificar el genoma (totalidad del material genético que posee un organismo) de animales y plantas, los avances científicos y tecnológicos han permitido optimizar las técnicas que hacen posible estos procesos, facilitando la comprensión de los mecanismos de distintas enfermedades y, en consecuencia, la identificación de nuevos blancos terapéuticos.
La edición génica es uno de estos innovadores métodos que prometen revolucionar el mundo científico y la forma de hacer ciencia que, actualmente, avanza hacia el desarrollo de una “Medicina Personalizada o de Precisión”.
Centrada en cada paciente y en su individualidad y no sobre la base de los ‘promedios’, entendiendo que dos personas con una misma enfermedad pueden responder de manera completamente diferente a un mismo tratamiento, esta aproximación es el punto de partida de la investigación que hoy se realiza y permitirá llegar con mayor rapidez y certeza a nuevos mecanismos de diagnóstico y de terapias.
En este contexto, médicos e investigadores detectaron esta gran variabilidad entre un paciente y otro. Esa noción, y cuáles son las bases moleculares y celulares de esa variación fenotípica, sólo se asienta con la secuenciación del genoma, proceso de laboratorio que determina la secuencia completa del ADN de un organismo. Y no sólo con este procedimiento de manera aislada, sino secuenciando varios genomas y comparando unos con otros. Ahí es cuando se detecta que hay una mayor variación de lo que se pensaba y que, a pesar de ser de la misma especie, somos genéticamente únicos.
A su vez, como se ha convertido en una herramienta más accesible y económica, hay mayores posibilidades de secuenciar cualquier organismo, cualquier fuente de ADN, con alta fidelidad y reproducibilidad. Lo que en un inicio costaba 1 millón de dólares (Proyecto del Genoma Humano), hoy se puede hacer por menos de 1.000 dólares, solamente extrayendo una muestra y recibiendo los resultados a las pocas semanas.
‘CORTAR Y PEGAR’ EL GENOMA
En esta forma de hacer medicina y cuando descifrar el genoma de las personas es cada vez más sencillo, una de las herramientas que permitirá generar grandes avances es la edición génica, herramienta molecular definida como la modificación de la secuencia de un gen o de cualquier elemento funcional de un genoma, cambiando su función actual por una nueva.
En otras palabras, se trata de una técnica que permite ‘cambiar o corregir’ el genoma de cualquier célula hasta su más mínima expresión. Es decir, y como su nombre lo indica, se están editando los genes que contienen los elementos para el desarrollo de todas las características de los organismos.
Así lo explica Juan Francisco Calderón, del Centro de Genética y Genómica del Instituto de Ciencias e Innovación en Medicina (ICIM) de la Facultad de Medicina Clínica Alemana Universidad del Desarrollo, quien utiliza esta herramienta dentro de su línea de investigación.
“En el genoma humano -3.000 millones de pares de bases de nucleótidos- puedes cambiar uno a la vez, con total exactitud, y ver cuál es el efecto funcional de cambiar ese nucleótido. Y no sólo eso. En la práctica, sirve para reproducir cualquier variante de interés que hayas detectado en un paciente o individuo cuando secuenciaste su genoma. Entonces, lo que se hace es quebrar el ADN en el lugar que uno quiere modificar. Se realiza un corte y sobre éste se ‘pega’ lo que yo quiero incorporar. Ese es el principio básico”, explica el doctor en Genética Humana y Biología Molecular.
La tecnología para realizar este procedimiento se denomina CRISPR/Cas9 (el sistema bacteriano de defensa antiviral que se modificó para su uso en investigación), y representa una herramienta más sencilla que métodos anteriores, más rápida, precisa y económica, además de ser considerada el descubrimiento del año en 2015, según la revista Science. Esta técnica se desarrolló a partir de un hallazgo realizado en la década de los 90, que evidenció que algunas bacterias se defendían de infecciones virales a través de enzimas capaces de detectar el material genético del virus y destruirlo.
Según cuenta Calderón, “se encontraron, básicamente, con una vacuna bacteriana contra los virus. Un sistema de defensa en el que las bacterias utilizan unas proteínas llamadas Cas (Cas9 es sólo una de ellas), que actúan cortando y fragmentando el ADN del virus, eliminando los genes invasores”.
Al observar este comportamiento biológico, donde la bacteria ocupa un sistema de reconocimiento y rompe la secuencia genética del virus, hubo científicos que lo convirtieron en una herramienta útil en el laboratorio, que servía para editar cualquier genoma, incluido el humano.
“Esto, pues se descubrió que Cas9 es una nucleasa programable, es decir, yo le puedo indicar dónde ir, con mucha especificidad, editando, en definitiva, el ADN de cualquier organismo”, cuenta el investigador UDD.
A partir de este descubrimiento, las posibilidades de exploración terapéutica son infinitas. De hecho, la comunidad estima que hay entre 10 a 12 mil enfermedades monogénicas mendelianas (causadas por la mutación en un solo gen) poco frecuentes y, para cada una de ellas, se puede identificar un tipo celular responsable de ese fenotipo. “Si se identifica cada uno de estos linajes celulares y podemos hacer edición génica y es factible reemplazar esas poblaciones celulares con unas nuevas ya modificadas, hay inmediatamente nuevas potenciales terapias”, agrega el doctor Calderón.
¿CÓMO APORTA EL ICIM DE LA UDD AL DESARROLLO DE ESTAS INNOVADORAS TÉCNICAS?
Juan Francisco Calderón cuenta que, junto a los doctores Pablo Lavados y Paula Muñoz, del grupo de Neurología de Clínica Alemana, tienen un proyecto de investigación orientado a caracterizar el perfil de expresión génica en pacientes con infarto cerebral con y sin disección arterial cervical, “que es la arteria que sube sangre al cerebro y que, cuando se rompe, genera un infarto. Pero sucede que a veces puede dar un infarto sin que se rompa, por lo que queremos evaluar el efecto de eso”.
Explica que, con evidencia molecular significativa, tendrían un gen candidato que “se sobreexprese o se reprima en uno de los grupos de pacientes. Una vez identificado este gen candidato, se podría hacer edición génica en algunos modelos in vitro o in vivo para poder evaluar potenciales terapias que modulen su efecto”.
Además, junto a Mauricio Retamal, investigador del Centro de Fisiología Celular e Integrativa, tienen como evidencia que la conexina 43 modula el perfil inflamatorio de células de cartílago. En este contexto, la idea es estudiar ese efecto en células derivadas de pacientes con y sin artrosis de rodilla, “silenciando o sobre expresando la conexina, cultivándolas, editando el genoma y viendo cómo se comportan bajo estímulos inflamatorios”.
Estos casos son claros ejemplos del fin último del ICIM: realizar ciencia que impacte en las personas. Para esto, el trabajo colaborativo e interdisciplinario de sus integrantes ha sido fundamental, pues evidencian la importancia de comenzar cualquier idea desde el paciente, llevarla al laboratorio, para posteriormente regresar a los pacientes, avanzando verdaderamente hacia una Medicina Personalizada o de Precisión. A su vez, se consolidan como los tratamientos del futuro, entregando infinitas posibilidades para abordar distintos tipos de patologías, tanto a nivel preventivo como curativo.
