El cáncer gástrico se ha convertido en un importante problema de salud pública a nivel global, siendo el quinto más frecuente y la tercera causa de muerte por cáncer. Chile no escapa a esta situación. Los datos actuales muestran que es el tercero más común y la segunda neoplasia maligna más letal en la población en general (20 muertes por cada 100.000 personas) y, El Maule, Biobío y La Araucanía, son consideradas las regiones del país con las tasas de mortalidad más altas del mundo.
Por otro lado, se sabe que el cáncer gástrico es una enfermedad multifactorial que, si bien tiene como principal factor de riesgo la presencia de la bacteria Helicobacter pylori, también deben considerarse otros, como la edad, el sexo, la etnia, la genética y los hábitos alimenticios. Es más, aunque el grupo etario más afectado está entre los 60 y 80 años, existe evidencia de un aumento de la incidencia en personas más jóvenes, afectando cada vez a más personas.
Pablo Pérez Moreno, PhD. docente investigador del Programa de comunicación celular en cáncer del Instituto de Ciencias e Innovación en Medicina (ICIM) de la Universidad del Desarrollo (UDD), explica que, además de estos antecedentes, es importante tomar en cuenta las principales razones de la alta mortalidad por cáncer gástrico. Entre ellas se encuentran el diagnóstico tardío de la enfermedad, debido a los síntomas inespecíficos y la falta de programas de detección temprana que permitan acceder a cirugía a tiempo; su rápida progresión, generalmente acompañada de metástasis; y el desarrollo de resistencia a drogas antineoplásicas, lo que aumenta la recurrencia y muerte en los pacientes.
“A su vez, se trata de un tumor maligno complejo y heterogéneo, tanto desde el punto de vista histológico como genético, por lo que el diagnóstico, pronóstico y respuesta terapéutica son difíciles de predecir utilizando los criterios habituales y los marcadores tumorales rutinarios”, añade el investigador del ICIM-UDD.
Por esta razón, y considerando los recientes avances en tecnologías de secuenciación masiva, el Dr. Pablo Pérez y el equipo del Programa de Comunicación Celular en cáncer se han centrado en investigar nuevos biomarcadores, más sensibles y específicos, que permitan diagnosticar tempranamente esta enfermedad o que den cuenta del grado de progresión y/o pronóstico, de modo de anticipar la terapia y disminuir su mortalidad.
Células madre cancerosas y ARNs no codificantes en cáncer gástrico
Las cancer stem cells (CSCs, por su sigla en inglés) representan menos del 1% de la masa tumoral, pero son relevantes ya que expresan una variedad de genes asociados y algunos marcadores, lo que permite su diferenciación del resto de poblaciones celulares presentes en un tumor. “La expresión de estos genes y marcadores confiere a estas células características pro-tumorales, lo que permite el crecimiento acelerado de la masa tumoral inicial y la generación de nuevos focos metastásicos en órganos distantes. Es decir, estas células serían responsables de dirigir el crecimiento del tumor primario, el proceso de metástasis e, incluso, de generar resistencia a la quimioterapia”, explica el Dr. Pérez.
A su vez, cuenta que estudios previos evidencian que aquellos tumores gástricos con alta expresión de marcadores de un fenotipo llamado CSC-like están asociados a una mayor agresividad tumoral y, en consecuencia, a un pronóstico desfavorable. “Esta información sugiere fuertemente que aquellas moléculas o vías de señalización que promuevan una mayor expresión de marcadores de este fenotipo en las células cancerígenas inducirán un comportamiento tumoral más agresivo”, añade.
Durante los últimos años, se han publicado diversos artículos que intentan explicar los mecanismos asociados a la adquisición de un fenotipo CSC-like en células cancerosas, detectando algunas vías de señalización involucradas que inducen propiedades agresivas de este fenotipo.
“Sin embargo, la mayoría de las investigaciones se han centrado en estudiar genes codificantes de proteínas; pero es interesante cómo los ARNs no codificantes (moléculas de ARN funcional que no se traduce en una proteína) han adquirido relevancia en el cáncer debido a su implicancia en diversos procesos importantes de las células tumorales, por ejemplo, en la capacidad invasiva, tumorigénica, metastásica y en la resistencia a fármacos”, detalla el Dr. Pérez.
Dentro de ellos se encuentran los ARNs largos no codificantes (lncRNAs, por su sigla en inglés) y, alteraciones en su expresión, se han asociado a distintos tipos de cáncer (mama, colorrectal, vesícula biliar y gástrico). “Por ejemplo, en estudios anteriores, hemos mostrado que el ARN largo no codificante LINC00662 promueve la expresión de marcadores asociados a un fenotipo CSC-like y que esto lleva a una mayor capacidad invasiva y mayor resistencia a algunos quimioterapéuticos. Además, asociamos la mayor expresión de LINC00662 con tumores más grandes y con un aumento de las metástasis linfonodales en pacientes con cáncer de vesícula biliar”, agrega.
A su vez, múltiples artículos han descrito cómo los ARNs largos no codificantes son capaces de promover características de malignidad y agresividad en diferentes cánceres, incluido el cáncer gástrico.
Aunque aún son pocos los estudios que dan cuenta del rol de los lncRNAs en la adquisición de un fenotipo CSC-like en cáncer gástrico, uno reciente describió 11 de ellos que podrían estar asociados a un pronóstico desfavorable en pacientes con esta enfermedad, destacando dos (LINC02560 y SOX21-AS1) que, “según nuestros estudios utilizando plataformas bioinformáticas complementarias tienen una alta probabilidad de suscitar este tipo de fenotipo, agravando así la progresión y el desarrollo de este tipo de cáncer”, cuenta el Dr. Pérez.
En definitiva, estos antecedentes sugieren que estos dos lncRNAs podrían promover la expresión de marcadores de CSC-like e inducir el desarrollo un fenotipo más agresivo en células de cáncer gástrico y, por ende, fueron propuestos por los investigadores del ICIM-UDD como candidatos a biomarcadores de pronóstico en pacientes con esta neoplasia en particular.
Proyecciones del proyecto de investigación
A modo de conclusión, el investigador UDD señala que es clave contar con nuevos biomarcadores que aporten más información acerca de la progresión y pronóstico del cáncer gástrico en los pacientes, específicamente aquellos que estén involucrados en el desarrollo del fenotipo CSC-like, ya que la mayor presencia de estos indicaría un cáncer mucho más agresivo y, de este modo se podrían definir estrategias más efectivas de tratamiento.
“Nuestra investigación tiene como objetivo evaluar estos biomarcadores para posteriormente medirlos en muestras de pacientes. Si se detectan niveles elevados, permitirá estratificar el pronóstico y/o la agresividad de ese cáncer en la persona en particular, facilitando una toma de decisiones mucho más rápida y oportuna sobre el tratamiento, optimizando así un manejo clínico personalizado”, finaliza.
A nivel de impacto en el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer, específicamente el gástrico, este proyecto abre una línea de investigación traslacional, poco explorada aún, enfocada en una neoplasia prioritaria para la salud pública, tanto a nivel nacional como internacional, permitiendo la generación de nuevo conocimiento clínico y reafirmando el compromiso del ICIM-UDD con el desarrollo de soluciones que impactan efectivamente en la comunidad.
